Терапия с использованием химерных антигенных рецепторов (CAR) произвела революцию в лечении рака, но до сих пор ее эффективность была ограничена борьбой с раком крови. Солидные опухоли, на долю которых приходится около 90% всех случаев рака у взрослых, все еще с трудом поддаются лечению, поскольку CAR-Т-клеткам трудно проникнуть в них. Кроме того, такие опухоли часто очень неоднородны, что также затрудняет их терапию.
Сотрудники австралийского Университета Монаша посредством редактирования генов на основе CRISPR или ингибитора PTPN2 смогли улучшить функции человеческих CAR-Т-клеток по распознаванию антигена, который экспрессируется во многих солидных опухолях.
Фермент PTPN2 (нерецепторная тирозин-протеинфосфатаза типа 2), как и PD-1 (белок программируемой клеточной смерти 1), играет ключевую роль в затруднении передачи сигналов иммунными клетками.
Но если белок PD-1 действует на поверхности клетки, то PTPN2 активен внутри клетки, где фермент контролирует сигнальные пути, которые определяют, как долго Т-клетки остаются активными. В силу этих причин, воздействуя на PTPN2, можно дополнить или даже усилить эффект от блокады PD-1, укрепляя таким образом естественный противоопухолевый иммунитет, и одновременно повышая эффективность CAR-Т-клеток при солидном раке.
В опытах на мышах с солидными опухолями было обнаружено, что удаление из CAR-Т-клеток фермента PTPN2 или его ингибирование уменьшало размер опухоли и повышало выживаемость. In vitro опыты с человеческими опухолями также показали эффективность такого подхода.
Вероятно, дело в том, что таким образом образуются долгоживущие CAR–Т-клетки, подобные стволовым клеткам, которые могут сохраняться в крови и продолжать уничтожать остаточные раковые клетки, потенциально снижая риск рецидива.
Однако ученые озабочены тем, что поскольку фермент PTPN2 помогает регулировать иммунную активность, изменение его функции потенциально может увеличить риск аутоиммунных заболеваний или других пагубных для иммунитета последствий.
Xin Du et al, Targeting PTPN2 enhances human CAR T cell efficacy and the development of long-term memory in mouse xenograft models, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk0627
Xin Du et al, Targeting PTPN2 enhances human CAR T cell efficacy and the development of long-term memory in mouse xenograft models, Science Translational Medicine (2025). DOI: 10.1126/scitranslmed.adk0627
