До сих пор было плохо изучено, как макрофаги и микроглия, происходящие из моноцитов, создают микроокружение опухоли, подавляющее действие иммунитета, из-за чего тот не препятствует росту опухоли.

Исследовав клеточный механизм иммуносупрессии при глиобластоме, онкологи из Вистаровского института в Филадельфии установили, что по мере прогрессирования глиобластомы количество макрофагов, происходящих из моноцитов, начинает превышать количество микроглии. Этот факт указывает на то, что макрофаги, происходящие из моноцитов, в конечном итоге становятся большинством в микроокружении опухоли, что способствует уклонению от иммунного ответа.

В опытах на специально выведенных животных было показано, что макрофаги, полученные из моноцитов, а не из микроглии, блокируют активность Т-клеток и у пациентов. Научно-исследовательский коллектив ученых подтвердил это открытие, в ходе опытов, при которых создавалась глиобластома с искусственно уменьшенным количеством макрофагов, полученных из моноцитов.

Если в микроокружении опухоли было меньше вредоносных макрофагов, результаты терапии были лучше, чем при обычном развитии глиобластомы.

Подтвердив роль макрофагов, полученных из моноцитов, ученые попытались понять, как именно иммунные клетки, связанные с раком, действуют против иммунной системы.

Они секвенировали данные макрофаги, чтобы выяснить, были ли в клетках какие-либо аномальные паттерны экспрессии генов, которые могли бы указывать на то, какие гены могут играть роль в подавлении иммунитета, а также исследовали метаболические паттерны макрофагов, чтобы выяснить, может ли нестандартная экспрессия генов макрофагами быть связана с метаболизмом.

Проведенный анализ показал, что макрофаги моноцитарного происхождения с усиленным метаболизмом глюкозы и экспрессией GLUT1, основного переносчика глюкозы (ключевого метаболического соединения), блокировали функцию Т-лимфоцитов, высвобождая интерлейкин-10 (IL-10).

При этом ключевым моментом в иммуносупрессии макрофагов, основанном на метаболизме глюкозы, является процесс «лактилирования гистонов». Гистоны — это структурные белки в геноме, которые играют ключевую роль в том, в каких контекстах экспрессируются гены, такие как IL-10.

Alessandra De Leo et al, Glucose-driven histone lactylation promotes the immunosuppressive activity of monocyte-derived macrophages in glioblastoma, Immunity (2024). DOI: 10.1016/j.immuni.2024.04.006