Новый метод терапии предотвращает рост метастатических опухолей у мышей, переводя раковые клетки в состояние покоя, в котором они неспособны размножаться.
У многих больных раком спустя годы или даже десятилетия после проведенного лечения наступает рецидив, и развиваются новые опухоли, которые вырастают в том же месте или дают метастазы (распространяются) в другие части тела. Эти вторичные опухоли часто устойчивы к лечению и образуются отдельными опухолевыми клетками, которые могут оставаться в состоянии покоя в течение длительного периода, прежде чем быть реактивированными, чтобы снова начать размножаться. Таким образом, рецидив у пациента можно было бы предотвратить, если бы исследователи смогли найти способ поддерживать оставшиеся раковые клетки в состоянии покоя.
В предыдущем исследовании Мария Соледад Соса из Медицинской школы Икана на горе Синай и Хулио А. Агирре-Гизо, ныне работающий в Медицинском колледже Альберта Эйнштейна, обнаружил, что способность раковых клеток оставаться в состоянии покоя контролируется белком под названием NR2F1. Этот рецепторный белок может проникать в ядро клетки и включать или выключать многочисленные гены, чтобы активировать программу, которая предотвращает размножение раковых клеток. Уровни NR2F1 обычно низкие в первичных опухолях, но повышены в спящих диссеминированных раковых клетках. Уровни белка NR2F1 затем снова снижаются, когда раковые клетки снова начинают размножаться и образуют рецидивирующие или метастатические опухоли.
"Поэтому мы подумали, что активация NR2F1 с помощью небольшой молекулы может быть привлекательной клинической стратегией для индуцирования покоя раковых клеток и предотвращения рецидивов и метастазирования", - объясняет Агирре-Гизо.
В новом исследовании JEM команды Соса и Агирре-Гизо использовали компьютерный подход к скринингу для выявления препарата под названием C26, который активирует NR2F1. Исследователи обнаружили, что лечение полученных от пациента клеток HNSCC C26 повышало уровни NR2F1 и останавливало пролиферацию клеток.
Затем исследователи проверили, будет ли C26 предотвращать метастазирование у мышей. Животные, которым вводили полученные от пациента клетки HNSCC, обычно образуют большие первичные опухоли, которые распространяются на легкие после хирургического удаления исходной опухоли. Лечение C26 уменьшило размер первичных опухолей, а после операции дальнейшие дозы C26 полностью блокировали рост метастатических опухолей. Вместо этого в легких грызуна содержалось всего несколько дремлющих диссеминированных раковых клеток, неспособных размножаться даже после прекращения лечения.
Команды Соса и Агирре-Гизо определили, что, активируя NR2F1, C26 переводит раковые клетки в длительное состояние покоя, характеризующееся уникальным паттерном активности генов. Больные раком, чьи опухоли демонстрируют аналогичную картину активности генов, как правило, дольше обходятся без рецидивов, что позволяет предположить, что индуцирование этой программы покоя препаратами типа C26 может быть эффективным у людей.
"Препараты, активирующие NR2F1, могут быть особенно полезны при раке молочной железы", - говорит Соса. "NR2F1 сильно обогащен ER-положительными опухолями по сравнению с ER-отрицательными опухолями, и активация NR2F1 может подавлять пробуждение спящих раковых клеток, удерживаемых в этом состоянии антиэстрогенной терапией". Однако, поскольку лечение C26 повышает уровни NR2F1, этот подход также может быть полезен для других видов рака с изначально низкими уровнями рецепторного белка.
"В целом, наше исследование показывает основанную на механизмах и рационально разработанную стратегию использования активированного NR2F1 покоя в качестве терапевтического варианта для предотвращения метастатического рецидива", - говорит Агирре-Гизо.
Bassem D. Khalil et al, An NR2F1-specific agonist suppresses metastasis by inducing cancer cell dormancy, Journal of Experimental Medicine (2021). DOI: 10.1084/jem.20210836
