Какие изменения на уровне хромосом позволяют меланоме развивать лекарственную резистенстность?

Таргетная терапия меланомы, как и других видов рака, позволяет повысить выживаемость пациентов, однако зачастую при этом опухоли развивают резистентность, переставая реагировать на препараты.

Недавние исследования показали, что в качестве основных факторов генеза опухоли, а также развития резистентности, являются изменения ДНК, происходящие как внутри, так и снаружи хромосом.

Для того, чтобы исследовать мутации в генетическом пути, как в основном, способствующем развитию рака, сотрудники Комплексного онкологического центра Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе им. Йонссона разработали модели лекарственной резистентности меланомы. Это позволило им изучить структуры и процессы, приводящие к изменениям как внутри хромосом, так и вне их.

Мутации BRAF, относительно распространенные при раке щитовидной железы и меланоме, были нацелены с использованием таких препаратов, как вемурафениб и дабрафениб, а также других ингибиторов пути MAPK. Однако сопротивление часто возникает в результате реактивации этого пути, активации другого пути или и того, и другого. Одним из механизмов реактивации пути MAPK, часто наблюдаемого при меланоме, является приобретение усилений BRAF.

Исследователи обработали клеточную линию меланомы человека ингибиторами киназы, которые нацелены на сигнальный путь MAPK, чтобы разработать модель лекарственной устойчивости. Первоначально высокая амплификация гена BRAF наблюдалась во внехромосомной форме ДНК, но в течение нескольких месяцев культивирования при стабильной дозе препарата механизм переключился на внутрихромосомную форму HSR. 

Другим важным результатом научно-исследовательской работы стало доказательство того, что, хотя клетки меланомы могут стать устойчивыми к препаратам, ингибирующим сигнальные пути, лечение этими препаратами, по-видимому, делает их уязвимыми для другой формы терапии. 

Kai Song et al, Plasticity of extrachromosomal and intrachromosomal BRAF amplifications in overcoming targeted therapy dosage challenges, Cancer Discovery (2021). DOI: 10.1158/2159-8290.CD-20-0936

Дизайн и поддержка: Ардис Медиа Отличный хостинг: Beget.ru