Европейские рекомендации по борьбе со злокачественными
опухолями и их научное обоснование.
третья версия.
Страница 1 2 3
Ежегодно приблизительно у 25000 женщин, проживающих в странах Европейского союза, развивается рак шейки матки. Десятки типов HPV обнаружены в 99% биопсийных препаратах рака шейки матки по всему миру; в Европе HPV 16 выявляется в 56% из более чем 3000 препаратов рака шейки матки. Пять типов HPV (HPV 16, 18, 31, 33, 45) выявлены в более чем 85% препаратов рака шейки матки в Европе. Среди женщин из контрольных групп наличие указанных типов HPV в несколько десятков раз меньше. В настоящее время эффективного лечения HPV не существует, однако стали доступными очень чувствительные и специфические тесты для выявления ДНК HPV в клетках шейки матки. Существуют достаточно убедительные основания для рекомендаций теста на HPV среди женщин, у которых имеются пограничные состояния или цитологические изменения низкой степени злокачественности. Кроме того, проведение теста на наличие HPV повышает качественный уровень наблюдения за женщинами, лечившимися по поводу внутриэпителиальных поражений шейки матки . Учитывая пока неокончательные результаты проводимых исследований, можно предложить, что HPV тест может представлять собой более чувствительную альтернативу цитологическому методу при первичном скрининге рака шейки матки.
При исследовании 1523 HPV 16-негативных женщин в США было показано, что вакцина, разработанная на недавно обнаруженных 1 HPV 16 протеинах, является безопасной, высоко иммуногенной и эффективной в профилактике персистирующих инфекций HPV. Поливалентная вакцина против наиболее часто встречающихся онкогенных HPV типов, используясь самостоятельно или в сочетании со скринингом может, таким образом, представлять собой наиболее эффективный метод профилактики рака шейки матки во всем мире. Вакцинация может быть эффективна для женщин, которые не принимают участия в программах скрининга, проводимых в странах Европейского союза, и в случае комбинации с современными программами скрининга, позволит сэкономить значительные средства (например, проведение более редких скрининговых тестов, менее объемное лечении и т. д.)
Каждый год в странах Европейского союза регистрируется приблизительно около 30000 новых случаев рака печени. В течение последних 20 лет отмечается тенденция к увеличению показателей заболеваемости и смертности от этой формы рака среди мужчин во Франции, Германии и Италии. Хроническое инфицирование вирусом гепатита В (HBV) и HCV ответственно за большинство случаев рака печени в Европе. В крупномасштабных исследованиях, в которых изучались случаи рака печени из 6 европейских центров по заболеваниям печени лишь у 29% из 503 пациентов с диагнозом рака печени не были обнаружены маркеры инфекции HBV или HCV.
Эффективная вакцина против HBV доступна уже в течение последних 20 лет. Некоторые страны Европейского союза (Дания, Финляндия, Ирландия, Нидерланды, Швеция и Великобритания),принимая во внимание низкую распространенность инфекции HBV в общей популяции, не проводят рутинную вакцинацию у детей, в то же время другие страны (Бельгия, Франция, Германия) сообщают о менее чем 50% распространенности. В настоящее время имеются определенные основания для пересмотра национальной политики, касающейся повсеместной вакцинации против HBV: выборочная вакцинация групп с повышенным риском развития опухоли редко дает эффект, а постоянная миграция населения способствует смешению популяций с высоким и низким риском. Несмотря на то, что инфицирование HBV среди молодых людей (обычно в половым путем или в результате использования загрязненных игл и шприцов) не так повышает риск развития хронического гепатита и рака печени, как инфицирование при родах или же в детстве, но оно часто повышает риск развитие острого гепатита.
В некоторых странах Европейского союза, особенно в Италии, Греции и Испании и в тех группах населения, где распространено употребление внутривенных наркотиков, HCV представляет собой достаточно серьезную проблему. Вакцина пока еще не доступна, а эффективность лечения всех HCV ДНК-позитивных людей с помощью очищенного интерферона-2-альфа в комбинации с рибарином или без него еще не доказана. Следовательно, в настоящее время профилактика инфекции HCV основывается на строгом контроле за показателями крови и производных крови и избежании использования неодноразовых игл и других инструментов при медицинских и немедицинских процедурах (например, иглоукалывании, татуировке и пр.).
Присутствие в организме Helicobacter pylori (Hp) связывают с ~ 6-кратным увеличением риска развития рака некардиального отдела желудка. Из ~ 78000 новых случаев рака желудка, регистрируемых ежегодно в странах Европейского союза, около 65% могут быть связаны с Нр (подразумевая распространение Нр у ~ 35% в общей популяции). Современные методы лечения инфекции Нр, основанные на применении ингибиторов proton-pump-? и антибиотиков, эффективны, однако низкий процент участия больных, резистентность к антибиотикам и склонность к частым рецидивам инфекции осложняют проблему. Однако, хотя пока еще нет убедительных доказательств, что лечение инфекции Нр снижает риск развития рака желудка, но известно, что оно может вызвать регрессию лимфомы желудка. Для разработки вакцин против Нр используются различные подходы, основанные на отобранных антигенах Нр, преимущественно уреазе, вакуолизированном цитотоксине, цитоксин-ассоциированом антигене и нейтрофил-активирующем протеине. К сожалению, естественное течение инфекции Нр и характеристики эффективного анти-Нр иммунного ответа все еще плохо изучены. Фармацевтические компании неохотно инвестируют длительные по времени и сомнительные в плане получения достоверных результатов разработки вакцины против Нр, инфекции воспринимаемой в настоящее время как идущую на убыль и поддающуюся лечению.
К четвертой группой новообразований, которые возможно этиологически связаны с инфекционными агентами , относятся гемо-лимфопоэтические опухоли [например, неходжкинские лимфомы (НХЛ), болезнь Ходжкина и лейкозы]. Всего в Европейском союзе ежегодно диагностируется ~.104000 новых случаев. Известно, что некоторые вирусы [например, вирус Эпштейн-Барр (EBV), вирус 1 иммунодефицита человека (HIV), вирус Т-клеточного лейкоза/лимфомы, вирус Herpes simplex тип 8 и HCV] и Нр ответственны за развитие пока неуточненного некоторого количества случаев НХЛ и болезни Ходжкина. Лейкозы у детей, вероятно, также имеют связь с одним или более пока еще не установленных инфекционных агентов. Как в случае Нр и лимфом желудка, лечение HCV привело к регрессии некоторых экстранодальных НХЛ. Высокоэффективная антиретровирусная терапия оказала положительное влияние на развитие саркомы Капоши, но не на НХЛ у больных, инфицированных HIV. Учитывая продолжающийся рост числа случаев заболеваний , а также лиц с повышенным риском (например, ятрогенно иммуносупрессированные и HIV-позитивные люди), выявление и лечение инфекций, связанных с возникновением гемо-лимфопоэтических опухолей, является приоритетным направлением здравоохранения в странах Европейского союза.
В заключении следует отметить, что инфекционные агенты ответственны за значительное количество случаев ЗО в странах Европейского союза. В настоящий момент приоритетным направлением является внедрение и распространение программ иммунизации против HBV и включение теста на HPV в программы скрининга рака шейки матки. Вакцинация против инфекционных агентов, вызывающих рак, являются одним из наиболее привлекательных путей профилактики и даже излечения некоторых серьезных опухолей. Разработка вакцин требует больших затрат, и поэтому страны Европейского союза должны всячески поощрять и содействовать участию общественности и частных лиц (например, Всемирный союз за вакцины и иммунизацию для развивающихся стран) в этом процессе, особенно это касается разработки вакцин против HCV и Hp.
Другие рассмотренные вопросы.
Членами комитетов были также обсуждены многие другие вопросы , касающиеся эпидемиологии ЗО и противораковой борьбы. Они пришли к выводу, что в настоящее время с учетом отсутствия необходимых достаточно убедительных данных пока еще рано давать какие-либо четкие рекомендации для достижения ощутимых результатов в снижении риска ЗО. В ходе совещаний рассматривались вопросы химиопрофилактики, роль экзогенных гормонов и скрининг других видов рака.
Химиопрофилактика.
Бета-каротин. В то время, как данные эпидемиологических исследований убедительно свидетельствовали о положительной роли бета-каротина в снижении риска развития ЗО, особенно рака легкого, результаты 7 рандомизированных исследований по оценке эффекта бета-каротина на заболеваемость и смертность от рака в основном эту роль не подтверждали. В двух из этих исследований даже прослеживался отрицательная связь.
Два крупных исследования по изучению роли бета-каротина, проведенные среди лиц, у которых отмечался средний уровень риска развития ЗО, не обнаружили статистически значимого положительного или отрицательного эффекта, связанного с бета-каротином. Два других широкомасштабных исследования, в которых были включены люди с высоким риском развития рака, показали наличие связи между применением бета-каротина и повышением риска развития рака легкого. Данные одного из этих исследований, проведенного в Финляндии, свидетельствовали о статистически значимом (18%) увеличение частоты случаев рака легкого среди мужчин -курильщиков после 5- 8 летнего лечения бета-каротином . По результатам другого исследования, проведенного в США, в котором применяли комбинацию бета-каротина и ретинола, было обнаружено статистически значимое увеличение (28%) рака легкого среди курильщиков, бывших курильщиков и рабочих, контактирующих с асбестом.
Только одно крупное исследование в Китае среди населения с явным дефицитом различных продуктов питания, изучавшее комбинацию бета-каротина, витамина Е и селена, выявило, что после 5 лет наблюдений в опытной группе было отмечено статистически значимое (9%) снижение общей смертности, в основном за счет статистически значимого (21%) снижение смертности от рака желудка. Доказательство (непрямое) того, что употребление бета-каротина может играть защитную роль в развитии рака желудка, было получено в результате рандомизированного, проведенного слепым методом исследования среди лиц с дисплазией желудка в районе высокой частоты рака желудка в Колумбии. Биопсия желудка, сделанная в начале, сравнивалась с таковой через 72 месяца. Лечение бета-каротином в дозе 30 мг. привело к статистически значимому увеличению частоты регрессии предопухолевых поражений желудка [относительный риск = 5,1, 95% ДИ -1,6-14,2]. В небольшом исследовании, в которое было включено 1805 лиц с диагнозом немеланомного рака кожи в анамнезе, изучалось действие лечения бета-каротином (50 мг/день) с целью снижения риска развития нового рака кожи, не было обнаружило какого-либо эффекта.
Можно сделать вывод, что в настоящее время имеются доказательства, что бета-кератин не является средством химиопрофилактики ЗО и не может быть рекомендован для широкого применения с этой целью.
Витамины А, С и Е. Профилактическое действие этих витаминов изучалось во многих исследованиях, но так как они использовались в различных комбинациях, то оценить эффект каждого из них в отдельности было невозможно.
Применение ретинола в комбинации с цинком или бета-каротина и витамина А существенно не повлияли на показатели смертности . Аскорбиновая кислота в дозировке 1 г. 2 раза в день увеличивала частоту регрессии диспластических поражений желудка [ОР=5,0; 95% ДИ 1,7-14,4], в то же самое время в исследовании, проведенном в Linxian (Китай), применение витамина С и молибдена не оказало эффекта на показатели общей выживаемости и смертности от рака.
В результате исследования, проведенного в Linxian , в опытной группе, получавшей витамин Е, бета-каротин и селен, было выявлено статистически значимое снижение общей смертности на 9% и на 13% снижение смертности от рака, что было в основном за счет снижения показателей смертности от рака желудка (ОР =0,79; 95% ДИ 0.64-0,99). Исследование по изучению защитной роли альфа-токоферола и бета-каротина не выявило явной связи альфа-токоферола как с общей, так и со смертностью от ЗО.
Можно сделать заключение, что в настоящее время пока еще не существует убедительных доказательств того, что витамин А, аскорбиновая кислота или альфа-токоферол могут служить средствами химиопрофилактики при раке, и они не могут быть рекомендованы для широкого применения населением с этой целью.
Селен. В трех крупных рандомизированных исследованиях , которые проводились с использованием плацебо, изучалась роль селена в профилактике ЗО. Селен назначался как самостоятельное вещество или в комбинации с другими элементами.
Clark с соавт. провели исследование в США, включившее 1312 человек, в котором изучалась возможная роль селена в снижении частоты немеланомного рака кожи. Хотя относительно рака кожи положительной связи обнаружено не было, однако группа, получавшая селен, имела статистически значимое снижение приблизительно на 40% и 50% соответственно общей частоты рака и смертности от рака. Основываясь на этих данных, в настоящее время проводится крупное рандомизированное исследование по изучению взаимосвязи между селеном и развитием рака предстательной железы.
Два других исследования были проведены в Linxian, Китай. В одном из них, насчитывавшем 3318 человек и проводимом слепым методом, участникам исследования, которым ранее был поставлен диагноз дисплазии пищевода, поливитаминов, содержащих селен. В конце 6-летнего экспериментального периода группа, получавшая селен, имела статистически недостоверное снижение на 7% общей смертности и на 8% смертности от рака пищевода и кардиального отдела желудка. В более крупном исследовании в Linxian 29584 участника получали 4 комбинации различных веществ в течение 5 лет. В группе, получавшей селен, бета-каротин и витамин А, отмечено статистически значимое снижение на 9% всех случаев смертности и на 13% смертности от рака. В этих двух китайских исследованиях было невозможно выделить эффект действия селена от эффектов других микроэлементов.
В настоящее время имеются слабые доказательства, что селен может служить средством химиопрофилактики, и это вещество не может быть рекомендовано для широкого использования населением с этой целью.
Волокна. В 5 проведенных рандомизированных исследованиях было показано, что употребление в пищу пшеничных отрубей или других типов волокон не повлияли на частоту рецидивов аденом толстой кишки. В 2-х исследованиях изучался возможный эффект сочетания снижения потребления жира с увеличением потребления волокон. В одном из исследований экспериментальной группе советовали увеличить потребление жира и добавлять в пищу пшеничные отруби, в 2 других исследованиях изучали эффект только волокон.
Результаты рандомизированного исследования по профилактике полипов, проведенного в Торонто, позволили предположить, что значительных различий в частоте рецидивов полипов среди лиц, чья диета отличалась высоким содержанием жира и низким содержанием волокон и теми, кто следовал обычной западной диете, не существует. Относительные показатели кумулятивного риска составили 1,2 (95% ДИ 0,6-2.2). В рандомизированном (не слепым методом) контролируемом исследовании, в котором опытной группе была назначена диету с низким содержанием жира, высоким содержанием волокон (18 г. на 1000 ккал) и высоким содержанием фруктов и овощей, также не было отмечено различий в частоте рецидивирования аденом толстой кишки (и крупных аденом) между исследуемой и контрольной группой, которая соблюдала обычную диету. Не стандартизованный показатель риска составил 1,00 (95% ДИ 0,90-1,12 ).
В рандомизированном (не слепым методом) исследовании, проведенном в Австралии, изучалась роль потребления жира, волокон и бета-каротина в профилактике аденом толстой кишки, при этом ни в одной из исследуемых групп положительной связи между употреблением этих веществ и снижением развития новых аденом выявлено не было. По данным рандомизированного исследования, проведенного двойным слепым методом, употребление в пищу пшеничных отрубей не оказывало статистически значимого эффекта на возникновение рецидивов аденомы толстой кишки. После проведения многофакторного анализа относительная частота рецидивных аденом в группе, получавшей диету с высоким содержанием волокон (13,5 г. в день) по сравнению с группой с низким потреблением волокон (2 г. в день) составила 0,88 (95% ДИ 7,0-1,11; Р=0,28); и относительная частота рецидивов в соответствии с количеством аденом в группе с высоким потреблением волокон по сравнению с группой с низким потреблением волокон составила 0,99 (95% ДИ 0,71-1,36; Р=0,93).
В рандомизируемом контролируемом исследовании, изучавшем защитный эффект потребления волокон (3,5 г. шелухи и кальция (2 г. в день) на рецидивирование аденоматозных полипов толстого кишечника, стандартизованный ОР рецидивов в опытной группе, получавшей волокна, составила 1,67 (95% ДИ 1,01-2,76; P=0,42). Относительный риск, связанный с употреблением волокон была значительно выше среди участников исследования с исходным потреблением волокон выше среднего, чем у тех, у кого содержание волокон в пище было ниже среднего уровня (interaction test , Р=0,028).
На основании результатов этих рандомизированных исследований можно сделать вывод, что употребление в пищу волокон не влияет на риск развития рецидивов полипов толстой кишки . Данные, свидетельствующие о защитной роли волокон при раке толстого кишечника, являются результатами только исследований, проведенных методом наблюдений и рекомендовать употребление волокон с пищей в качестве средства профилактики рака пока оснований нет.
Кальций. В рандомизированном исследовании, проведенном двойным слепым методом, в котором приняли участие 913 больных ( Baron с соавт.) было отмечено, что назначение 1200 мг кальция в день слегка снижало риск развития рецидивов аденоматозных полипов в толстой кишке. Скорректированная величина показателя ОР любых рецидивов аденомы при приеме кальция по сравнению с теми, кто принимал плацебо, составил 0,85 (95ДИ 0,74-0,98, Р=0,03). Скорректированный показатель ОР развития аденом вообще в группе, принимавшей кальций по сравнению с группой, принимавшей плацебо, составило 0,75 (95% ДИ 0,60-0,96, Р=0,02). Эффект приема кальция не зависел от исходного содержания жиров в диете и потребления кальция.
Рандомизированное интервенционное исследование, проведенное Hofstadt с соавт. показало, что комбинация сочетания кальция и антиоксидантов оказывает положительный эффект на развитие рецидивов аденом, но не на их рост; эффекты приема кальция можно было разграничить от влияния антиоксидантов. В исследовании Bonithon-Kopp et al. изучалась влияние приема волокон и кальция в качестве профилактического средства при развитии рецидивов неопластических полипов толстой кишки: частота рецидивов была несколько снижена в группе, получавшей кальций в дозировке 2 г. в день, но это снижение было статистически незначимо. Скорректированный показатель ОР развития рецидивов равнялся 0,66 (95% ДИ 0,38-1,17; Р=0,16).
Доказательств, дающих основание считать, что употребление кальция снижает риск развития аденом толстого кишечника, еще недостаточно для того, чтобы рекомендовать его использование в качестве средства профилактики опухолей этой локализации среди населения.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НСПП). Результаты многих эпидемиологических исследований, проведенных методом наблюдений, показывают, что длительное употребление аспирина или других НСПП снижает риск развития аденоматозных полипов и рака толстой кишки по сравнению с теми, кто не употребляет эти препараты. Рандомизированные клинические исследования подтвердили, что два НСПП, в частности, пролекарство сулиндаг и селекоксиб (селективный ингибитор циклооксигеназы (СОХ)-2) , являются эффективными ингибиторами роста аденоматозных полипов и вызывают регрессию существующих полипов у больных с диагнозом семейного аденоматозного полипоза. Менее обнадеживающие результаты получены при изучении значительно более часто встречающихся спорадических аденоматозных полипах. Лечение сулиндаком не приводило к регрессии спорадических аденом или же дозы, необходимые для достижения нужного эффекта могли быть токсичными, что сводило на нет пользу от терапии.
Несмотря на некоторые положительные данные, полученные в результате аналитических исследований, эффективность длительной профилактики с помощью НСПП против рака толстого кишечника и других опухолей остается недоказанной. Рекомендации относительно использования НСПП для профилактики рака толстого кишечника, за исключением, вероятно, применения селекоксиба или сулиндака для контролирования роста аденом толстого кишечника у больных с семейным аденоматозным полипозом, представляются настоящее время. преждевременными .
Тамоксифен. В настоящее время известно о пяти исследованиях по изучению роли тамоксифена и ралоксифена в профилактике рака молочной железы. В четырех исследованиях сравнивали эффективность ежедневного приема 20 мг тамоксифена в течение 5 лет , контрольная группа принимала плацебо. В последнем исследовании сравнивали эффект приема двух доз ралоксифена (60 мг или 120 мг) с эффектом от приема плацебо. Cuzick с соавт. представили данные обобщенного анализа основных результатов этих исследований, в которых лечение тамоксифеном проводилось не менее 3 лет в дозировке 20-40 мг. Суммарные данные исследований по применению тамоксифена в качестве профилактического средства подтвердили снижение частоты рака молочной железы на 38% (95% ДИ 28%-46%; P<0,001). Результаты адьювантного лечения, а также исследований по изучению влияния ралоксифена показали еще более значительное снижение (46% [95% ДИ 29%-63%] и 64% [95% ДИ 44%-78%] соответственно). Не было отмечено эффекта при раке молочной железы, негативном в отношении рецепторов эстрогена, но частота рака, позитивного относительно рецепторов эстрогена, снизилась на 48% (95% ДИ 36%-58%). В исследованиях по изучению профилактической роли тамоксифена показатели рака эндометрия оказались повышенными (ОР= 2,4, 95% ДИ 1,5-2,6). Не было обнаружено увеличение риска при применении ралоксифена. Во всех исследованиях при использовании как тамоксифена, так и ралоксифена была повышена частота венозных тромбоэмболических побочных эффектов. Доказательства, имеющиеся в настоящее время, ясно показывают, что тамоксифен может снизить риск эстроген-положительного рака молочной железы. Однако высокая частота побочных эффектов не позволяет рекомендовать профилактическое применение тамоксифена у здоровых женщин.
Экзогенные гормоны.
Оральные контрацептивы. В течение последних 10 лет были опубликованы данные нескольких эпидемиологических исследований , в которых изучалась роль оральных контрацептивов (ОК) и риск развития рака. Эти исследования были проанализированы в июне 1998 г. Рабочей группой IARC и данные анализа представлены в монографии IARC N 72.
После анализа данных о 53 297 больных с диагнозом рака молочной железы и 100 230 контрольных лицах было отмечено наличие умеренного повышенного риска среди принимающих в настоящее время или недавно принимавших ОК с тенденцией к снижению через несколько лет после прекращения их использования. Прием ОК повышает риск рака шейки матки у HPV-позитивных женщин, и наоборот, снижает риск рака эндометрия. Более того, данные исследований по изучению рака яичников указывают на длительный защитный эффект ОК, который может сохраняться еще в течение 20 лет после прекращения приема. Результаты некоторых исследований позволили предположить наличие обратной связи между использованием ОПС и риском рака толстого кишечника, однако длительность применения не повлияла на риск . Установлено, что у принимающих ОК повышен риск гепатоцеллюлярного рака.
На основании приведенных данных можно сделать следующие выводы:
- Риск рака молочной железы незначительно повышен среди принимающих ОК в настоящее время, у тех же, кто принимал эти препараты раньше и прекратил их прием 10 и более лет изменений риска отмечено не было.
- ОК снижают риск рака эндометрия и яичников, и защитный эффект , скорее всего, сохраняется после прекращения применения.
- Снижение риска рака толстой кишки среди принимающих ОК возможно, однако достаточных доказательств этому пока еще нет.
- ОК связаны с повышенным риском рака шейки матки и рака печени, однако в развитых странах важность этой связи для здравоохранения незначительна.
- ОК используются в течение 40 лет , и их состав постоянно меняется . Поэтому трудно предсказать, какие именно компоненты этих препаратов и каким образом они могли бы благоприятно повлиять на риск отдельных заболеваний , не вызывая побочных эффектов.
Гормональная заместительная терапия. Гормональная заместительная терапия (ГЗТ), по имеющимся данным, увеличивает риск рака молочной железы.
Анализ данных 51 эпидемиологического исследования, в который были включены более 52000 женщин с раком молочной железы и 108000 контрольных лиц, показал увеличение риска рака молочной железы на ~ 2,3% на каждый год использования ГЗТ со снижением риска после прекращения применения. Существуют доказательства, что комбинированная эстороген-прогестерон ГЗТ по сравнению с другими эстрогенами может быть связана с повышенным риском рака молочной железы. Наоборот, как показывают данные обсервационных исследований, применение других эстрогенов, кроме комбинации эстрогена-прогестерона, в значительно степени связано с риском рака эндометрия .Имеются данные, указывающие на то, что ГЗТ повышает риск рака яичников и снижает риск рака толстой кишки.
Важная информация относительно риска развития рака у получающих комбинированную эстроген-прогестерон ГЗТ представлена организацией “ Женская инициатива по здравоохранению” на основании рандомизированного исследования по первичной профилактике, включающего 8506 женщин в возрасте 50-70 лет, получавших комбинированную ГЗТ, и 8102 женщины, не получавшие терапии. Лечение в группе , где была назначена комбинированная ГЗТ, было прекращено еще в мае 2002 г., в то время как в дополнительной группе, где были назначены только эстрогены, лечение еще продолжалось (включая ноябрь 2002 г.). Через 4 года после начала лечения ни в одной из групп не было зафиксировано повышения риска рака молочной железы. Однако через 7 лет наблюдения в опытной группе было обнаружено 166 случаев рака молочной железы по сравнению с 124 в группе плацебо, что соответствовало относительному риску 1,24 (95% ДИ 1,03-1,66). Имеются данные о двух других менее значительных исследованиях (одно касается изучения связи сердечно-сосудистых заболеваний и эстроген/прогестин-заместительной терапии и комбинированной эстроген-прогестеген-терапии и другое – только терапии эстрогеном.) При обобщенном анализе трех рандомизированных исследований зарегистрированы 205 случаев рака молочной железы в опытной группе по сравнению со 154 в группе плацебо, что соответствует относительному риску 1,27. Однако, так как эта оценка пока приблизительна и существенно зависит от результатов исследования “ Женская инициатива по здравоохранению”, достоверных данных о связи количественной роли содержания эстрогенов в ГЗТ и риска рака молочной железы пока еще нет.
Данные по частоте возникновения рака эндометрия были получены в результате двух вышеупомянутых исследований, где использовалась комбинированная терапия. В опытных группах было обнаружено 24 случая рака эндометрия, а в группах, где использовалось плацебо-30, что соответствует совокупному ОР= 0,76.
Что касается рака толстой кишки, то комбинированный анализ этих же исследований выявил 56 случаев в группе, получавших ГЗТ и 83 случая в группе плацебо, ОР = 0,64.
Таким образом, данные рандомизированных исследований соответствуют результатам исследований, проведенных методом наблюдений, и позволяют нам сделать следующие выводы:
- Комбинированная эстроген-прогестоген ГЗТ связана с умеренным повышением риска рака молочной железы, который становится более выраженным через несколько лет после начала применения и характерен только для тех, кто принимает ГЗТ в настоящее время.
- Использование ГЗТ может повышать риск рака яичников, хотя убедительных доказательств пока нет.
- Данные исследований указывают на то, что комбинированная ГЗТ не связана со значительным повышением риска рака эндометрия.
- Использование ГЗТ может оказывать благоприятный эффект на риск рака толстой кишки, хотя связь с длительностью и другими временными факторами остается неясной.
- Принимая во внимание негативные эффекты ГЗТ на сердечно-сосудистые заболевания, ГЗТ не должна быть рекомендована в качестве средства профилактики заболевания., ГЗТ может назначаться для краткосрочного купирования симптомов, в то время как для лечения остеопороза нужно рассматривать другие виды терапии.
Скрининг других форм рака.
Под скринингом подразумевается систематическое использование различных методов исследований с целью выявления лиц, имеющих повышенный риск определенного заболевания, но не обращавшихся пока к врачу и которым можно помочь дальнейшим обследованием или проведением непосредственных профилактических мер. Перед внедрением скринингового теста необходимо продемонстрировать, что скрининг служит не только для выявления лиц с повышенным риском развития определенного заболевания, но и может значительно улучшить здоровье имеющих положительные результаты скрининга, по сравнению с теми, кто не участвовал в программе и начинают лечения заболевания только при появлении клинических симптомов.
Для оценки эффективности скрининга обычно необходимо проведение крупного рандомизированного исследования. Это позволяет сравнить показатели смертности от определенного типа рака в группе, подвергнутой скринингу и лечению, с соотвествующими показателями в группе, не участвующей в скрининговой программе и получавшей лечение только после появления клинических симптомов. В скрининговых программах, нацеленных на выявление рака на ранних стадиях, невозможно определить долю всех видов рака, которые проявились бы клинически в течение определенного периода, если бы не были выявлены путем скрининга, так как опухоли не могут быть обнаружены без такого вмешательства. Поэтому результаты исследований эффективности скрининга представляются в виде пропорционального снижения смертности от специфического рака, а затем делается заключение относительно их ценности.
В таблице представлены виды ЗО и методы скрининга, проведение которых оказалось эффективным, опухоли и методы скрининга, доказательств эффективности для которых получено не было, а также те, которые признаны неэффективными.
Опухоли и методы скрининга с доказанной эффективностью, с неподтвержденной
эффективностью и неэффективные.
Локализация опухоли Метод
Скрининг эффективен
Молочная железа Маммография
Шейка матки Цитология мазка с шейки матки
Толстая/прямая кишка Тест на скрытую кровь в кале
Эффективность скрининга пока не подтверждена (исследование продолжается)
Предстательная железа Простат-специфический антиген
Желудок Изучение H.Pylori; рентгенологическое/
эндоскопическое обследование желудка.
Толстая/прямая кишка Гибкая сигмоидоскопия.
Яичники СА125 и/или УЗИ
Молочная железа Маммография у женщин <50 лет; мутации
BRCA 1 и 2 у еврейских женщин
Шейка матки Тест на вирус папилломы человека
Легкие Спиральная компьютерная томография (КТ)
Рак кожи (меланома) Обследование родинок
Рак полости рта Обследование полости рта
Скрининг не эффективен
Нейробластома Гомованилиновая кислота и
ванилилминдальная кислота
Рак легкого Рентгенография грудной клетки
Молочная железа Самообследование молочной железы
Яички Самообследование (так как современное
лечение после клинических проявлений
очень эффективно)
Маммографический скрининг рака молочной железы у женщин старше 50 лет может снизить смертность от этого заболевания на ~ 30%. Скрининг рака толстого кишечника с использованием теста кала на скрытую кровь может снизить смертность на ~ 15%. Эти данные были получены в результате проведенных рандомизированных исследований. Скрининг рака шейки матки при помощи цитологического исследования оказался оправданным – было отмечено снижение смертности от этого заболевания почти на 80%, хотя данных рандомизированных исследований, которые могли бы служить доказательством, нет.
Сложность скрининга состоит в том, что некоторые программы, использующиеся в онкологии не имеют подтвержденных данных об их эффективности, например, скрининг рака предстательной железы и молочной железы у женщин до 50 лет. Важно, чтобы руководство органов здравоохранения одобряло внедрение популяционных скрининговых программ только тогда, когда появятся убедительные доказательства их эффективности, о чем можно судить по снижению смертности от рака. Предположительные выводы о положительном эффекте не должны быть достаточным основанием для внедрения крупномасштабных программ.
Иногда эффективные скрининговые тесты [простат-специфический антиген (ПСА) при раке предстательной железы] способствуют внедрению соответствующих программ при отсутствии результатов исследований, которые могли бы служить доказательством их профилактических свойств. Проведение таких спонтанно начавшихся обследований часто бывает трудно приостановить. Полученные таким способом данные должны быть в дальнейшем использованы для оценки эффективности программы
Существует необходимость в постоянном контроле и оценке методов и возможностей проведения скрининга для того, чтобы быть уверенными, что ожидаемые результаты как рандомизированных так и других исследований могут быть практически достижимы.
Необходимо, чтобы все ниже перечисленные программы скрининга стали общедоступными:
- Маммографический скрининг рака молочной железы у женщин старше 50 лет 1 раз в 3 года.
- Скрининг рака толстого кишечника с использованием теста на скрытую кровь в кале каждые 2 года, начиная с 50-летнего возраста.
- Скрининг рака шейки матки 1 раз в 5 лет с помощью исследования мазков шейки матки у женщин старше 25 лет.
Какие-либо другие методы могут быть лишь частью исследовательских программ, направленных на оценку их эффективности . В настоящее время уже доступны и проводятся скрининговые тесты для рака желудка, полости рта, носоглотки и нейробластомы. Однако программы по скринингу рака предстательной железы и легкого требуют дальнейших разработок и исследований.
Скрининг рака предстательной железы. В настоящее время существует необходимость скрининга рака предстательной железы, однако проведение таких программ рекомендовать пока еще рано, так как данных о результатах рандомизированных исследований по оценке их эффективности нет. Данные таких исследований являются единственными достоверными методами оценки, к тому же пока неизвестно, достаточно ли эффективен скрининг рака предстательной железы, проведенный одним из доступных методов или же для снижения смертности необходима комбинация нескольких методов .Решение этих вопросов является необходимы для начала внедрения скрининга среди населения.
Любое снижение смертности от рака предстательной железы в результате скрининга, ( при наличии сомнений), должно рассматриваться наряду с возможным при этом нанесением вреда здоровью и лечения. Некоторым мужчинам, не нуждающимся в лечении, оно может быть проведено. Эти мужчины могут умереть от причин, не связанных с раком предстательной железы. К сожалению, во время установления диагноза мужчин, нуждающихся в лечении по поводу рака предстательной железы, нельзя отдифференцировать от тех, кто в этом не нуждается.
Тест на ПСА является простым, дешевым, легко доступным и приемлемым. Тест на ПСА уже широко популярен среди мужчин и их врачей. Для подтверждения распространенности теста на ПСА в общей популяции Getafe (Испания) проанализирован в общем 5371 результат теста на ПАС (1997-1999) , а показатели теста оценены на 1000 человеколет. Показатель теста на ПСА в общей популяции составил 21,6/1000 человеколет. В возрастной группе 55-69 лет этот показатель составил 86,8/1000 и повысился до 152,6/1000 у мужчин старше 70 лет. В Милане (Италия), где отсутствует реклама или поощрение скрининга рака предстательной железы, было подсчитано, что 26,9% мужчин в возрасте 40 и более лет без наличия в анамнезе рака предстательной железы будут обследованы с помощью теста на ПСА в течение 2-летнего периода (1999-2000). У мужчин в возрасте 50 лет и старше этот показатель составил 34%.
Данные из многих источников показывают, что частота рака предстательной железы возросла после введения теста на ПСА. Средний возраст постановки диагноза снизился, доля распространенных стадий опухолей уменьшилась, число умеренно дифференцированных новообразований увеличилось и соответственно изменился характер ухода. Снижение смертности начало отмечаться в США и других странах с 1991 г. Подобная тенденция четко установлена, но это может только повторить увеличение смертности, которая непосредственно предшествовала этому снижению. Описательная эпидемиология рака предстательной железы выявляет многие эффекты применения скрининга рака предстательной железы. Хотя доказательства позволяют предположить, что более широкое применение теста на рак предстательной железы приносит пользу здравоохранению, однако эти выводы не окончательны, а решение о ценности скрининга можно принять только после получения результатов исследований. В любом случае системы должны быть уместными и гарантировать, что мужчины и врачи, участвующие в определении ПСА, участвуют в программе, в которой эффект вмешательства может быть оценен наилучшим образом, обусловленным неэкспериментальной природой вмешательства.
Скрининг рака легкого. Давно было установлено, что наилучшим способом контроля рака легкого является снижения курения сигарет в популяции, главным образом, в результате профилактики и затем уже за счет прекращения курения. Однако даже после прекращения курения у длительно куривших сохраняется высокий риск рака легкого. Рак легкого, диагностированный клинически, имеет плохой прогноз при 5-летней выживаемости у 10-16% больных. В случае достаточно небольшой опухоли, которую можно удалить хирургически, выживаемость значительно лучше и достигает более 70% при 1 стадии. В прошлом это позволило предположить то, что курильщики с большим стажем или группы людей с высоким риском могут получить положительный эффект от ранней диагностики.
Низкодозное спиральное компьютерно-томографическое сканирование может выявить рак легкого на ранней стадии. Проект по раннему выявлению рака легкого показал, что спиральная компьютерная томография была способна идентифицировать очень маленькие опухоли у волонтеров высокого риска, при этом операбельность составила 96%, а пропорция 1 стадии - более 80%. Первичный высокий показатель ложноположительных данных был снижен за счет использования высоко разрешающей компьютерной томографии с комплексом алгоритма 3D реконструкции роста опухоли. Для определения ценности этого метода скрининга необходимо проведение рандомизированных исследований спиральной компьютерной томографии с использованием неинтервенционной контрольной группы и изучение смертности от рака легкого как исход исследования.
Тенденции смертности от рака.
На общую картину онкологической смертности влияют как численность населения, так и его возрастное распределение. Для получения более точной информации о смертности необходимо использовать показатели смертности, стандартизированные по возрасту. Для оценки результатов внедрения третьего варианта Европейских рекомендаций по борьбе со ЗО и их влияния на смертность от рака необходимо произвести точные расчеты на ближайшее будущее с учетом последних тенденций смертности и предполагаемой численности населения. Были подсчитаны показатели смертности от рака, стандартизированные по возрасту, и количество смертей от рака за период 2000-2015 г., при этом использовались самые последние данные по смертности и современные статистические модели.
Данные по смертности были получены из информационного банка ВОЗ: отдаленные результаты были доступны для всех 15 стран Европейского союза и для 5 из 10 стран-кандидатов, включая Чешскую и Словацкую республики, для которых данные были объединены для достижения необходимого временного интервала с целью введения в статистическую модель (см. ниже). Однако из Эстонии, Латвии, Литвы и Словении были получены лишь недавние сведения. [Дополнительные исторические данные относительно Балтийских стран и Словении будут доступны в скором времени]. Не получено сведений из Кипра. Оценки численности населения в 5-летних возрастных группах с 50-х годов до 2000 г. для каждой страны также были получены из информационного банка ВОЗ. Соответствующие подсчеты населения до 2020 г. были получены из информационного банка ООН.
Показатели смертности были смодулированы как функция возраста, календарный период и когорта по рождению, которая была подсчитана как возраст, вычтенный из календарного периода. Так как данные были объединены в 5-летние группы и 5-летние календарные периоды, то когорта по рождению является искусственной и частично завышенной.
Общий результат предсказуемых в будущем возраст-специфических показателей смертности от рака позволил предположить, что в большинстве стран показатели, стандартизированные по возрасту, будут снижаться, при этом время и степень снижения будут варьировать в значительной степени среди стран. Результаты для отдельных локализаций рака указывают на то, что общие тенденции в большой степени зависят от снижения показателей смертности от рака легких у мужчин и рака молочной железы у женщин.
Как следствие общего снижения тенденций показателей, стандартизированных по возрасту, наилучшей оценкой является приблизительно 1,25 миллиона смертей от рака в 2015 г., которая превышает на 130000 смертей (11%) в 2000 г., но ниже на 155000 (11%) смертей, ожидаемых в 2015 г. на основании данных только демографических изменений. Повышения предсказуемого числа смертей от рака 2015 г. более значительны, чем у женщин (13% и 10% соответственно) и пропорционально больше в странах-кандидатах, чем в современных странах-членах Европейского союза (14% и 11% соответственно).
Будущие направления.
Ключевым моментом в будущем будет быстрое появление новых технологий, которые смогут оказать важное влияние на некоторые аспекты профилактики, диагностики и лечения рака. Существенные шаги были сделаны во многих технологических областях, однако их применение в онкологической медицине займет десять или более лет. Тем не менее, представляется интересным определить возможное влияние новых методологий на те разделы онкологии, которые были рассмотрены в Кодексе.
К наиболее готовым к применению новым технологиям относятся визуализирование (изображение), молекулярное типирование тканей и разумная разработка препаратов.
Возможно, что обследование с помощью спиральной компьютерной томографии легких курильщиков поможет значительно улучшить ранее выявление операбельных опухолей легких. С другой стороны, мало вероятно, что усовершенствованная ядерно-магнитно-резонансная визуализация второго поколения или позитронное эмиссионное томографическое сканирование будут рутинно применяться среди населения, даже у людей с высоким риском. Скорее всего, они будут полезны при обследовании подозрительных очагов и, конечно, в случае дифференцировки первичных опухолей и подозрительных метастазов. Эффективная колоноскопия, с другой стороны, может оказаться ценным методом скрининга рака толстой кишки, как и исследования стула, но не на наличие крови, а на присутствие мутированных генов в слущенных клетках.
Разгадывание молекулярного устройства тканей является уже реальностью, хотя и не рутинным способом. Таким образом, опухолевые клетки в небольшом количестве могут быть выстроены в ряд с помощью генной технологии и белкового чипа с целью выяснения отличительной молекулярной черты, специфической для данной опухоли. Измененные модели гена и экспрессии протеина уже использовались для реклассификации опухолей и корреляции с конечным прогнозом. На основании наличия специфических мутаций генов удалось правильно предсказать неэффективность некоторых режимов лекарственной и лучевой терапии. И, конечно, имеется несколько специфических примеров, когда направленное лечение - антитела (такие как трастузумаб против her2-neu половин) и малые молекулы (таких как иматиниб против bcr-abl-киназ) – оказалось эффективным. В этих и других примерах генная и протеиновая технология применялась для мониторирования лечения, предоставляя точные молекулярные конечные тонкости.
Молекулярное обследование нормальных клеток у онкологического больного может стать ориентиром для оценки метаболической судьбы ряда препаратов. Используя эту информацию, ряд препаратов могут быть исключены как неподходящие для данного человека. Эра истинно специфической терапии может быть не за горами.
Новые технологии, упомянутые выше, могут дать возможность разработки новых диагностических методов, например, для вирус-ассоцированных злокачественных опухолей; они могут быть полезны в анализе крупных популяционных материалов тканей и пролить новый свет на механизм взаимодействия между факторами окружающей среды, например, компонентами питания и генотипом; они могут также быть полезными в отборе волонтеров высокого риска для проведения специфических, специально подготовленных химиопрофилактических исследований. Все изложенное говорит о том, что будущее полно ярких ожиданий в борьбе с раком и этот потенциал необходимо использовать.