Экспериментальное лекарство смогло разрушить резистентную к лекарственной терапии опухоль

Живучесть опухолевых клеток зависит от их способности реагировать на стресс. К такому выводу пришли сотрудники Калифорнийского университета в Сан-Франциско, проанализировав сотни опухолей предстательной железы. В ходе экспериментов было показано, что если заблокировать стрессовый ответ с помощью нового препарата, устойчивые к терапии раковые клетки начинают самоуничтожаться, не затрагивая при этом нормальные клетки.

Ученые под руководством Давида Руджеро вывели лабораторных мышей, имеющих генетические мутации, аналогичные тем, которые встречаются у 50 процентов пациентов с кастрационно-резистентным раком предстательной железы. Одна из этих генетических мутаций вызывает чрезмерную экспрессию гена MYC, а другая – отключает ген-супрессор опухоли PTEN. К удивлению ученых, очень агрессивные виды рака, связанные с этими мутациями, на самом деле имели более низкие темпы синтеза белка по сравнению с более умеренными видами рака, вызванными одной мутацией.

«Ушло шесть месяцев на то, чтобы понять, что это действительно так, потому что это совсем не то, что мы ожидали, - рассказывает соавтор исследования Кристал Конн. – Но в ходе экспериментов на мышах, клетках опухоли человека и трехмерных "органоидных" моделях простаты мы видели снова и снова те же самые эффекты».

В ходе опытов было показано, что комбинация мутаций MYC и PTEN запускает часть клеточной системы контроля качества, которая называется развернутой белковой реакцией (UPR). UPR реагирует на стресс клеток, снижая уровни синтеза белка в клетке. В частности, эти мутации изменяют активность белка eIF2a (eukaryotic translation initiation factor 2a) – ключевого регулятора синтеза белка, превращая его в альтернативную форму (P-eIF2a), которая выключает производство клеточного белка.

«Мы выяснили, что быстрый рост раковых клеток зависит от синтеза белка, но одновременно с этим избыточный синтез белка может стать токсичным, – говорит руководитель исследования Давид Руджеро. – Мы обнаружили молекулярный механизм, ограничивающий раковые клетки в поступлении белка, и показали, что если этого механизма не будет, клетки быстро сгорят из-за своего пристрастия к белку».

О своем исследовании ученые рассказали в статье, вышедшей в онлайн-версии журнала Science Translational Medicine.

Hao G. Nguyen, Crystal S. Conn, Yae Kye, Lingru Xue, Craig M. Forester, Janet E. Cowan, Andrew C. Hsieh, John T. Cunningham, Charles Truillet, Feven Tameire, Michael J. Evans, Christopher P. Evans, Joy C. Yang, Byron Hann, Constantinos Koumenis, Peter Walter, Peter R. Carroll, Davide Ruggero. Development of a stress response therapy targeting aggressive prostate cancer. Science Translational Medicine, 2018; 10 (439): eaar2036 DOI: 10.1126/scitranslmed.aar2036